Abstract

Introduzione: L’ipotiroidismo congenito (IC) rappresenta una delle cause prevenibili più comuni di disabilità intellettiva in tutto il mondo. Sebbene lo screening neonatale e l’avvio precoce della terapia sostitutiva abbiano significativamente migliorato la prognosi, i pazienti con forme severe possono ancora presentare lievi deficit cognitivi e motori, con potenziali ricadute sul percorso scolastico. In questo contesto, il monitoraggio longitudinale dello sviluppo neuropsicologico risulta cruciale.

Obiettivi: Analizzare le traiettorie evolutive delle funzioni cognitive in una coorte di pazienti con diagnosi di IC seguiti presso l’IRCCS San Raffaele di Milano in relazione all’eziologia, ai parametri biochimici e clinici basali, alla stabilità terapeutica nel primo biennio di vita e alle varianti genetiche (correlazione genotipo-fenotipo). Studiare la stabilità delle traiettorie di sviluppo neurocognitivo e dei punteggi ottenuti alle scale di valutazione somministrate in tre specifiche fasce di età.

Materiali e Metodi: Studio retrospettivo longitudinale su 194 pazienti con IC sottoposti a valutazioni psicometriche standardizzate (GMDS-ER, WPPSI-III, WISC-IV). Sono stati raccolti i dati biochimici e strumentali alla diagnosi (TSH, FT4, FT3, tireoglobulina, assetto anticorpale e nucleo di ossificazione epifisaria femorale), di gestione terapeutica (dose iniziale di L-T4 e tempistica di avvio), eziologici e genetici, valutando i punteggi globali, Quoziente di Sviluppo (QS) e Quoziente Intellettivo Totale (QIT), e dei singoli domini funzionali. L’intera coorte (N = 194) è stata impiegata per l’analisi descrittiva ed eziologica. Le analisi si sono concentrate poi su tre sottogruppi: 103 pazienti (n = 103) per le correlazioni cliniche con il follow up tramite WISC-IV, 34 pazienti (n = 34) per letraiettorie evolutive con dati completi nei tre timepoint e 119 profili (n = 119) per l’analisi genotipo-fenotipo cognitivo.

Risultati: L’analisi eziologica ha mostrato differenze significative nel QIT tra agenesia ed ectopia (p = 0.037) e nell’Indice di Velocità di Elaborazione (IVE) tra emiagenesia e le altre eziologie (vs agenesia p = 0.001; vs ghiandola in sede p = 0.021; vs ectopia p = 0.026). È emersa una correlazione significativa tra FT4 alla diagnosi e QIT (p = 0.018), IVE (p = 0.047) e Indice di Ragionamento Visuo-Percettivo (IRP) (p = 0.009); i livelli di FT4 neonatale si sono confermati predittori significativi dell’IRP in età scolare, spiegandone il 4.6% della variabilità (R2 = 0.046; p = 0.031). La stabilità terapeutica nei primi 24 mesi influenza l’IVE: sia gli episodi di overtreatment (p = 0.010) che di undertreatment (p = 0.012) sono associati a prestazioni peggiori. Nella sotto-coorte longitudinale (n = 34), la distribuzione dei quozienti intellettivi si mantiene stabile e nella norma lungo l’intero follow up (χ2 (2) = 4.561; p = 0.102). L’analisi delle frequenze dei profili cognitivi (omogenei vs non omogenei) tra le categorie genetiche ha mostrato una distribuzione significativa (χ2 (5) = 11.601; p = 0.041), pur evidenziando un limite di affidabilità del test dovuto alla presenza di sottogruppi con numerosità inferiore a 5 casi.

Nei pazienti con forme borderline di IC, il QS medio era 103.75 ± 11.05 e il QIT 116.10 ± 18.00. Infine, solo 13 pazienti su 194 hanno mostrato punteggi < 85, in particolare manifestando comorbidità neuropsichiatriche in 4 casi (2 con disturbo dello spettro autistico e 2 con disturbo evolutivo misto) o prematurità in 3 casi, mentre 6 casi presentavano solo grave severità di malattia alla nascita (FT4 < 0.5 ng/dL).

Conclusioni: Lo studio conferma il successo dello screening neonatale e della standardizzazione delle cure: grazie alla tempestività diagnostica e all’avvio precoce della terapia sostitutiva, l’esito cognitivo globale (QIT) risulta stabile e nei limiti di norma dall’infanzia all’adolescenza. Tuttavia, i singoli domini psicometrici conservano una memoria della storia ormonale precoce, mostrando specifiche vulnerabilità (es. velocità di elaborazione e ragionamento visuo-percettivo). Lo scopo della clinica pertanto non deve più limitarsi alla sola prevenzione della disabilità intellettiva, ma mirare all’ottimizzazione personalizzata del potenziale neuroevolutivo mediante un monitoraggio endocrinologico serrato nei primi due anni e una sorveglianza neuropsicologica standardizzata fino all’adolescenza, al fine di garantire a ogni paziente la piena espressione delle proprie competenze accademiche e sociali